说一说：《Nature》子刊：NMN可以延缓小鼠血管老化

guozhiwei · 发表于 2022-6-6 13:21:32

如果说人体是一个持续运行的工厂，血管就是工厂内的运输线，血液流过血管，将营养物质输送到全身各处，并将代谢废物收集并排出体外。人体血管四通八达，遍布全身，如果全部首尾相接，总长可达96000公里以上，能绕地球约2.5圈。因此人体工厂的高效运行离不开健康的血管，正如被誉为“英国希波克拉底”的Thomas Sydenham医生所说——“A man is as old as his arteries（动脉有多老，人就有多老）”。NMNhttps://www.nmn.cn瑞维拓NMN_NAD+前体补充剂通过观察NMN行业中国市场发展,对NMN功效与作用进行深入研究,自瑞维拓上市国内市场以来,不断革新NMN配方及NMN提取技术,凭借诺奖提名的生物酶定向技术成为NMN行业奠基者,为NMN行业发展树立新方向！

图1. 血管控制着人体的新陈代谢，血管老化与机体老化密不可分。
血管老化是机体衰老的直接原因之一，如何让血管保持年轻状态成为了衰老抑制领域的研究重点。最近一项研究表明[1]，CD38导致的细胞内NAD+（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸）水平下降是发生老年相关心脑血管疾病的重要原因，而补充NMN（β-烟酰胺单核苷酸）或抑制CD38则都可以提高NAD+水平，延缓小鼠血管平滑肌细胞衰老和发生病理性结构改变。这篇文章由南昌大学辛洪波及四川大学华西医院薛建新、甘露共同通讯，发表在了权威期刊《信号转导与靶向治疗》（?Signal Transduction and Targeted Therapy）上。

图2. 《信号转导与靶向治疗》报道称，CD38导致的细胞内NAD+水平下降是导致老年相关心血管疾病的重要原因，而补充NMN（β-烟酰胺单核苷酸）或抑制CD38则都可以提高NAD+水平，延缓小鼠血管平滑肌细胞衰老和发生病理性结构改变。
既往研究表明细胞衰老与心血管疾病密切相关
随着年龄的增长，机体逐渐衰老，心力衰竭、动脉粥样硬化和高血压等心血管疾病的发病率也显著增加。机体衰老的主要原因是积累了大量的衰老细胞，而衰老细胞指的则是增殖分化能力和生理功能随着时间的推移逐渐发生衰退的细胞。

既往研究已证实，细胞衰老与动脉粥样硬化等老年疾病的病理进展密切相关，例如血管平滑肌细胞的衰老会促进病理性血管结构改变和高血压控制恶化[2,3]。

CD38可以分解细胞内NAD+，导致其水平下降
NAD+是细胞内400多种关键酶的辅助因子或底物，参与多种生理和病理过程。大量证据表明，细胞内NAD+水平的下降会加速细胞衰老并导致器官功能紊乱[4,5]。

CD38是哺乳动物细胞中降解NAD+的主要酶，因此，CD38介导的细胞内NAD+水平下降，是否与血管细胞衰老等老年疾病的发生发展有关，其作用机制是什么，这些问题引起了人们的广泛关注[6]。

图3. 《信号转导与靶向治疗》（ Signal Transduction and Targeted Therapy），由Nature集团出版，旨在及时发表与信号转导和靶向治疗相关的基础科学和临床研究的最新发现和进展。根据JCR影响因子排名，在生物化学与分子生物学排名第5，在细胞生物学排名第11。
CD38导致的NAD+水平下降，与血管细胞衰老密切相关
在辛洪波教授等人的这项研究中，研究人员通过给小鼠连续4周皮下注射血管紧张素 II（490ng/min/kg），诱导小鼠产生高血压和血管结构改变，来模拟心血管疾病的发展过程。

结果显示，在血管紧张素II诱导下，CD38合成正常的小鼠出现了心血管相关病变过程，而 CD38基因缺失小鼠的心血管疾病症状则发生了显著改善，例如高血压、血管壁厚度增加（表明血管僵硬和功能受损）等症状明显减轻，以及对维持血管完整性至关重要的蛋白质水平明显升高。

此外，研究人员还使用78c（一种有效的 CD38 抑制剂）[7]来抑制小鼠体内CD38合成。结果显示CD38水平下降减轻了细胞DNA损伤，并减少了血管平滑肌细胞内的衰老相关标志物的积累。

这些结果表明，CD38水平下降可以显著改善血管紧张素?II诱导的高血压和血管结构改变。因为CD38是降解NAD+的主要酶，所以研究人员总结道：“本研究证明了CD38不仅会促进高血压的血管结构改变，而且影响血管平滑肌细胞的衰老变化，进一步证实了NAD+水平下降与衰老密切相关。”

补充NMN可升高NAD+水平，并缓解高血压和血管结构改变
CD38不仅可以分解NAD+，还会消耗合成NAD+所必须的NMN等前体物质。这项研究发现，与正常小鼠相比，CD38基因缺失小鼠的主动脉细胞内NAD+水平增加了近50%。

人体或动物可以通过补充NMN等方式来提高NAD+水平。为了探索NAD+补充剂是否可以挽救血管平滑肌细胞衰老，研究人员给正常小鼠口服NMN（300mg/kg）。结果显示小鼠体内NAD+水平升高，血管紧张素II诱导的高血压症状得到改善。（见图4）此外，血管的中膜厚度、中膜与管腔比值、胶原蛋白沉积分别减少了26%，27%和30%。（见图5）

图4. NMN可减轻血管紧张素II诱导的小鼠高血压和血管结构改变。
（a）每7天测量小鼠尾动脉血压，结果显示血管紧张素II会导致血压升高，而补充NMN可以显著改善高血压症状。
（b）在第4周检测小鼠颈动脉收缩压和舒张压，结果显示补充NMN可以显著改善血管紧张素II导致的高血压症状。
图5. 小鼠的胸主动脉切片显示，NMN使得血管的中膜厚度、中膜与管腔比值、胶原蛋白沉积减少。以上血管切片代表性图像分别用H&E染色、Gomori醛品红染色（亮紫色代表弹性蛋白）和Masson三色蓝染色（蓝色代表胶原沉积）。
补充NAD+可显著缓解血管平滑肌细胞衰老
研究人员还将小鼠的血管平滑肌细胞提取出来进行体外培养，并同样用血管紧张素II诱导细胞衰老。结果显示，给这些培养细胞补充NAD+（100μM）可以让血管平滑肌衰老细胞减少54%，而增加CD38水平会导致衰老细胞数量进一步增加。这些结果有力地证实了CD38导致的NAD+水平变化，可能是抗衰老治疗的潜在药理学靶点。（见图6）

图6. NAD+水平增加与细胞衰老减少有关。
（a）在添加血管紧张素II前4小时，在血管平滑肌细胞培养基中加入NAD+（100μM），并继续细胞培养3天，然后用衰老标记物（SA-β-gal）染色来检测细胞衰老情况。结果显示补充NAD+可显著减少血管紧张素II导致的衰老细胞数量。
（b）用CD38过度表达的质粒转染平滑肌细胞，第二天加入血管紧张素II， 3天后用衰老标记物（SA-β-gal）染色。结果显示CD38过度表达会进一步增加衰老细胞数量。
CD38和NAD+通过控制囊泡的合成来影响细胞衰老
囊泡是真核细胞中十分常见的膜泡结构，细胞中一些大分子物质的储存、运输等主要通过囊泡来完成。有证据表明，衰老细胞会通过囊泡转运一些促进衰老的物质进入周围细胞中，导致邻近的健康细胞出现衰老[8]。

在本项研究中，血管紧张素II会促进衰老的血管平滑肌细胞产生更多囊泡，加速邻近健康细胞的衰老过程。而降低CD38水平或提高NAD+水平则可以抑制囊泡的产生，从而抑制细胞衰老。

总的来说，这项研究提供了强有力的证据，证明了NAD+水平与细胞衰老显著相关：CD38导致NAD+水平下降，促进了血管平滑肌细胞衰老和血管结构改变等病理进程；而补充NMN则可以提高NAD+水平，缓解血管紧张素II导致的细胞衰老、高血压和血管结构改变。就像研究人员说的那样，“抑制CD38或服用NAD+补充剂或许可以作为老年相关疾病的潜在治疗策略”，未来可以在这方面进行深入研究。