热点：衰老心脏恢复“幼态”｜华盛顿大学最新研究：NMN ...

xubin · 发表于 2022-6-11 09:02:18

“三胎政策”的放开提示着我国人口老龄化时代的正式到来。正如2020年第7次人口普查结果，65岁以上人口占比13.5%，其老龄化速度和程度均已超出预期。因此，除了“催生”，保障好老年人的健康、减少疾病负担也是积极应对人口老龄化的有效方式之一。而在该方面，心脑血管疾病作为老年人死亡的主要原因，成为了众多科学家开展研究的“热衷之地”。NMNhttps://www.nmn.cn瑞维拓NMN_NAD+前体补充剂通过观察NMN行业中国市场发展,对NMN功效与作用进行深入研究,自瑞维拓上市国内市场以来,不断革新NMN配方及NMN提取技术,凭借诺奖提名的生物酶定向技术成为NMN行业奠基者,为NMN行业发展树立新方向！

已有研究表明[1]，由于年龄增加，身体逐渐虚弱，心脏功能也会随之下降，尤其是心脏的舒张和收缩功能（图1），导致心率失常、心肌缺血甚至致命性心脏病频发。因此，开发能够提高老年人心脏健康的方法已然是保障人类健康的首要任务之一。

图1. 心脏的舒张和收缩功能
近日，来自华盛顿大学的研究团队发现了一种十分具有临床转化潜力的改善方法，即分子SS-31（一种可靶向线粒体的药物）和β-烟酰胺单核苷酸（Nicotinamide mononucleotide，NMN）的联用（图2）。动物实验表明[2]，这两种药物单独使用时，心脏功能在不同方面均得到了改善，而当二者联用时，改善作用显著加强，达到了1加1大于2的水平。目前该研究已发表于《衰老细胞》(Aging cell)。

图2.《衰老细胞》：SS-31和NMN是改善老年心脏代谢和功能的两种途径
分子SS-31、NMN与心脏功能的关系
心脏好比车辆的发动机，其正常的运转需要大量的能量支持，所以心肌细胞中拥有着全身中最高密度的线粒体，加之烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（Nicotinamide adenine dinucleotide，NAD+）是维持能量的关键物质，因此提高NAD+水平及恢复线粒体功能成为了维护心脏健康的关键因素。目前已有研究表明[3]，补充NAD+直接前体NMN可部分恢复心力衰竭小鼠的心脏功能。

分子SS-31，也被称为埃拉米肽，可与线粒体内膜特有的必需磷脂（心磷脂）结合。两项动物研究表明，SS-31可减少心脏的氧化应激反应，保护缺血再灌注损伤[4]；连续服用8周，可改善老龄小鼠心脏的舒张功能[5]。

虽然NMN和SS-31对心脏均有益处，但具体的作用机制不同。因此，Rabinovitch等人猜想二者联用是否可产生协同作用，从而可解决与年龄相关的心脏功能缺陷。

图3. 左：SS-31、NMN与心脏功能的研究思路示意图；右：Peter S. Rabinovitch教授，华盛顿大学医学中心病理科
SS-31、NMN可改善心脏功能的不同方面
所有小鼠在基线和给药8周后分别进行超声心动图检查。通过测定舒张早期(Ea)和舒张晚期(Aa)二尖瓣血流的比值来评估舒张功能。给药分为SS-31组，NMN组，及SS-31+NMN组。

结果显示，老年对照组鼠（24个月大）的Ea/Aa显著低于幼鼠的基线水平，表明舒张功能随着年龄的增长而下降。有趣的是，SS-31显著恢复了老年鼠的心舒张功能，但对心收缩功能无影响(图4a)，NMN则相反，将心收缩功能恢复至年轻状态(图4b)，而二者联用在心舒张和收缩功能上均有一定影响。

图4. SS-31和NMN对心脏功能产生不同方面的影响
其中(a)中Ea/Aa是用于评估人类心舒张功能的主要标记之一；(b)中低负荷状态为不加多巴酚丁胺，高负荷状态为加多巴酚丁胺，通过测量不同状态下心腔缩短百分比来表征心收缩能力。
Rabinovitch等人继续监测了NMN的作用时间。结果显示，NMN对心收缩功能的影响在10天后可达高峰，且在这之后，NMN的作用可维持在一个稳定状态（图5）。

图5. NMN对心收缩能力的影响时长
NMN和SS-31联用可部分减少老年鼠的心肌肥厚
除以上探究NMN和SS-31对心舒张和收缩功能的影响外，Rabinovitch等人还通过检测小鼠心脏重量与胫骨长度之比来探究这两者对心肌肥厚的影响。

结果发现，与幼鼠相比，老年对照组鼠心肌肥厚显著增加，但NMN和NMN+SS-31联合治疗似乎均可减少这种肥厚，并部分恢复至幼鼠状态，然而SS-31单独使用无该效果（图6）。这表明，NMN协同SS-31不仅可以改善心脏功能，还可抵抗衰老引起的心肌肥厚。

图6. NMN及其联用SS-31可减轻衰老引起的心肌肥厚现象
NMN和SS-31可协同恢复衰老心脏的能量代谢
上述数据表明，NMN针对心收缩能力，SS-31直击心舒张能力，二者的“组合拳”可全方位的协同提升心功能。在确定了该结论后，Rabinovitch等人在用药8周后应用磁共振波谱来探测NMN、SS-31和NMN+SS-31联用对心脏能量系统有何影响。

结果显示，在面对高负荷状态时，幼鼠的心脏能量代谢反应无显著变化，而老年对照组鼠则显著降低，这表明老年鼠心脏处理高负荷的能力随着年龄的增长而减弱；而当给予老年鼠SS-31、NMN或NMN+SS-31后，尽管这些鼠的心脏能量反应仍略有下降，但相比对照组已发生显著缓解，而NMN+SS-31联用甚至将这种下降现象恢复到了与幼鼠无统计学差异的程度(图7)。

这些数据表明，NMN、SS-31均能提高心脏线粒体的能力，而二者联用显著放大了该作用，从而满足了高负荷状态的能量代谢需求。

图7. NMN和SS-31可协同恢复衰老心脏的能量代谢
其中a为具有代表性的心脏定位体素和相应的磁共振波谱；b为在高负荷状态下心脏中PCr/ATP比值的变化，即磷酸肌酸(PCr)与γ-ATP峰面积比值代表能量代谢反应。
Rabinovitch等人通过上述研究发现，NMN、SS-31可分别提高心脏的收缩和舒张能力，而二者联用还可提高线粒体的能量代谢，从而实现全方位的改善作用，使老年鼠的心脏功能恢复至年轻状态。这些数据不仅具有一定临床价值，同时还为如何更有效地改善年龄相关的心脏功能障碍提供了新见解。

NMN作为“生命必需分子”NAD+的直接前体，不仅发现其在多领域大放异彩，还逐渐被应用于多种药物联用策略中，未来这或许也是实现延长健康寿命目标的有效方法之一。