了解下：芬兰临床试验：一种常见维生素可提升NAD+水平达 ...

liukai · 发表于 2022-6-9 09:42:44

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图1: 线粒体肌病，一种因线粒体功能受损而影响肌肉的疾病
线粒体又被称为“能量工厂”，为身体提供从呼吸到运动所需的全部能量。线粒体肌病，顾名思义，是因其损伤而影响肌肉的疾病，常见症状为肌无力、运动不耐受以及肌肉疲劳和虚弱，尤其是眼部肌肉，极易形成慢性进行性眼外肌瘫痪(PEO)（图2）。

图2: 线粒体肌病导致的慢性进行性眼外肌瘫痪患者
目前，该疾病尚无有效治疗措施。但最近，来自芬兰赫尔辛基大学（University of Helsinki）的Eija Pirinen博士团队在权威期刊《细胞代谢》(Cell Metabolism)上发布了一项人体临床试验结果（NCT03973203），表明常见维生素可能为该疾病提供一些有效改善。

图3: 该研究主要研究者，Eija Pirinen博士，就职于赫尔辛基大学，参与的主要项目包括临床和分子代谢研究计划(CAMM)等。
该研究发现[1]，线粒体肌病患者血液和肌肉中的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（Nicotinamide adenine dinucleotide，NAD+）水平显著降低，而当补充其前体物质烟酸（一种维生素B3）后，无论是健康人还是线粒体肌病患者，血液中NAD+的水平均显著升高，最高可达8倍，而患者肌肉的代谢状态也向健康人转化，并显著减少肝脏脂肪。

图4: 《细胞代谢》：烟酸可缓解成年人线粒体肌病的全身NAD+缺乏症，同时改善肌肉性能
维生素B3与线粒体肌病之间的“桥梁”——NAD+
线粒体是人体的“能量工厂”，而NAD+是细胞与线粒体的关键联系因子，因此其在新陈代谢、能量调节方面发挥重要作用。目前已发现，缺乏NAD+可能会加重线粒体损伤（图5），这或许是线粒体肌病的发病因素之一。

图5: NAD+与线粒体之间的作用通路关系
维生素B3是人体必需的营养物质，也是NAD+的前体。它以多种形式存在，包括烟酸（NA）、烟酰胺（NAM）和烟酰胺核糖苷（NR）。已有动物研究表明[2]，以NR为代表的维生素B3可通过增加线粒体合成来预防和延缓小鼠的线粒体肌病症状，但该有益作用是否是通过提高NAD+的水平得来的尚未可知。

因此Pirinen教授等人便试图在人体水平上探究线粒体功能障碍是否会导致NAD+水平降低，而这种缺乏是否可以通过补充NAD+前体物质来改善。

烟酸具有良好的安全性，并入选研究线粒体肌病的人体试验
确定了研究的目的，Pirinen教授等人对试验的具体细节进行了设计。在NAD+前体物质的选择上，研究团队将目光聚焦在与NR同源的烟酸上（如图6）。

烟酸可将β-烟酰胺单核苷酸（Nicotinamide mononucleotide，NMN）运送至细胞内并转化为NAD+，参与细胞能量代谢。而更关键的是，烟酸在过去的50年中，一直被高剂量用于治疗高胆固醇血症患者[3]，在人体中具有可靠的安全性优势，因此入选了该项人体研究。

图6: 烟酸的分子式
而在人群选择上，Pirinen教授则招募了5名临床特征相似的线粒体肌病患者（伴有明显眼睑下垂、肌无力、运动不耐受、肌肉细胞中DNA缺失等特征）作为研究对象。此外，每名患者对应招募了2位性别和年龄均相似的健康人作为对照。所有入组者均每日服用逐渐增加剂量的烟酸，从250毫克/天到750或1000毫克/天，持续四个月，并对线粒体肌病患者进行长达10个月的安全随访，具体流程如图7所示。

图7: 人体临床试验流程图
烟酸可挽救线粒体肌病患者NAD+水平的降低
为了阐明线粒体肌病患者体内NAD+的变化，Pirinen教授等人通过对患者进行股外侧肌活检及血液分析，来实际检测了患者肌肉和血液中的NAD+水平。

结果显示，在未服用烟酸前，线粒体肌病患者的肌肉和血液中NAD+浓度比健康人降低约2倍。这说明，NAD+缺乏是成年线粒体肌病患者的主要内在因素；而在补充烟酸后， NAD+降低现象被成功逆转，即肌肉中NAD+水平恢复至健康人的水平，而血液中NAD+水平更是提升了约8倍（图8）。

图8: 烟酸可挽救线粒体肌病患者全身血液和肌肉中NAD+的现象。图A为肌肉中NAD+水平，图B为全血中NAD＋水平。
此外，全血的NAD+的高幅度提升不仅展现在患者中，在健康人中也具有同样的升高表现，因此，这充分说明烟酸亦是一种潜在的NAD+增强剂。

服用烟酸可减少50%的肝脏脂肪
接下来，Pirinen教授等人通过记录受试者在服用烟酸前后的身体成分参数，来研究烟酸对身体成分的影响。

结果显示，补充烟酸4个月后，对照组和患者的全身脂肪百分比降低，肌肉质量增加，但对体重没有显著影响（图9A-C）。然而更有趣是，在服用烟酸4个月后，患者肝脏脂肪减少50%（图9D），但其皮下脂肪组织质量没有变化，这说明，烟酸在影响人体脂肪储备方面上具有针对性。

Pirinen教授等人还对脂联素（促进脂肪分解的物质）进行了分析，发现其生物活性呈上升趋势（图9E），与肝脏脂肪含量呈相反关系（图9F）。这可能解释了肝脏脂肪减少的原因，即NAD+参与脂联素信号传导，而烟酸则通过增加NAD+水平减少了肝脏脂肪的堆积。

图9: 烟酸可影响身体成分和不同脂肪的储备，包括脂肪肝的减少。图A为脂肪含量；图B为肌肉质量：图C为体重；图D为脂肪肝：图E为脂联素；图F为肝脏脂肪与脂联素间的关系。
烟酸显著增加肌肉力量、全面改善身体状态
鉴于烟酸作为NAD+的“助推器”具有显著效果，Pirinen教授等人继续观察其长期服用是否会影响受试者的身体表现，比如肌肉力量、步行状况等。

结果显示，服用烟酸10个月后，患者的肌肉力量有所改善，不同肌肉群的力量有所不同：腹部肌肉平均增加10倍，背部肌肉平均增加2倍，上肢（肩部和肘部）平均增加2.5倍，下肢虽维持不变，但步行测试略有改善（6分钟步行测试）（图10A-F）。

图10: 烟酸提高肌肉力量和身体表现：
图A为6分钟步行测试，是指患者采用徒步运动方式，测试其在6分钟内用一种身体能承受的最快速度完成的行走距离，用以评价身体状态；图B为背部肌肉力量：图C为腹部肌肉力量；图D为左右侧肩部肌肉力量：图E为左右侧肘部肌肉力量；F为下肢肌肉力量。
此外，除上述展现的整体数据外，个别患者还报告运动能力（如跑步）有所提高，肌肉痉挛的频率降低，睡眠得到改善。这些结果表明，补充烟酸后线粒体肌病患者的肌肉力量和身体状况得到全面改善。

高剂量的烟酸仍安全可靠
除了上述检测烟酸对身体各项指标的检测外，Pirinen教授等人对烟酸的长期安全性也进行了评价。

数据显示，当剂量超过500毫克/天时，所有人都经历了烟酸常见的不良反应（四肢潮红和刺痛感）。然而，这些症状仅为一过性表现，后期得到显著改善；部分患者报告了胀气、胃肠道刺激、皮肤干燥及痛风症状短暂增强；而在健康人中也发生了服用烟酸两个月后因胃肠道刺激停止研究的情况。除此之外，其他受试者均表现出良好的安全性和耐受性。

Pirinen教授等人的研究确证了NAD+缺乏是线粒体肌病进展的一个因素，而补充烟酸可显著提升NAD+水平，并改善患者肌肉和身体状况（图11）。

图11: NAD+缺乏是线粒体肌病进展的一个因素，而烟酸可显著提升NAD+水平，并改善患者肌肉和身体状况等。
早在2011年，动物研究[4]中便发现肌肉和代谢疾病普遍会发生NAD+稳态紊乱的现象，这启示着NAD+及其补充剂（如NMN、烟酸等）或许是改善代谢相关退行性疾病的有效方式之一。Pirinen教授等人的研究也为这一观点提供了夯实的依据，并为线粒体肌病患者提供了一种具有潜力的改善办法，但未来还需更多研究来探索烟酸最佳剂量的选择，从而更全面、更高效的发挥这种常见维生素的有益之处。