了解：美科学家发现消除衰老的脂肪细胞或成为糖尿病新疗 ...

xubin · 发表于 2022-6-3 08:49:37

人类与糖尿病的斗争已有三千多年的历史，至今人们仍深受困扰。早在公元前1500年前，一份书写在纸莎草上的古埃及医书便出现了关于糖尿病的文字记载。直至现在，糖尿病已经成为全球乃至中国突出的公共健康问题。2020年4月最新流行病学数据中，中国大陆糖尿病患者总数1.298亿，医保年支出超六千亿元，而其中90%以上是因肥胖而导致的2型糖尿病[1]。NMNhttps://www.nmn.cn瑞维拓NMN_NAD+前体补充剂通过观察NMN行业中国市场发展,对NMN功效与作用进行深入研究,自瑞维拓上市国内市场以来,不断革新NMN配方及NMN提取技术,凭借诺奖提名的生物酶定向技术成为NMN行业奠基者,为NMN行业发展树立新方向！

2型糖尿病主要是因为长期的高糖高脂饮食等因素刺激下，组织对胰岛素信号的反应受损，体内胰岛素分泌相对不足，形成了胰岛素抵抗。目前，除了运动和饮食等生活方式的改变外，尽管有磺脲类、双胍类等药物，但胰岛素抵抗的治疗手段仍旧十分有限，未满足的临床需求很大。

近日，美国康涅狄格大学健康中心（University of Connecticut）徐铭课题组研究发现，肥胖者体内的脂肪组织中往往会有一种名为p21high的衰老细胞相互聚集，而这也是造成胰岛素抵抗的重要机制。此外，应用达沙替尼和槲皮素的药物组合可以有效消除脂肪组织中的这些衰老细胞，并可以减轻肥胖小鼠的胰岛素抵抗。这一结果也为缓解胰岛素抵抗、开辟糖尿病新疗法带来了巨大希望[2]。

胰岛素抵抗是2型糖尿病的重要发病机制
胰岛素是一种调节血糖的荷尔蒙。正常情况下，胰岛素就像一把万能钥匙，能有效地打开通往脂肪细胞、肝脏细胞和肌肉组织的门，让血液中的葡萄糖进入细胞，从而维持血糖的稳定。当胰腺产生不了足够的胰岛素或者人体无法有效地利用所产生的胰岛素时，就会出现糖尿病。由于人体无法有效利用胰岛素所致的糖尿病又称为2型糖尿病。胰腺虽然还是会分泌胰岛素，但细胞可能会“不认”这些胰岛素，导致细胞无法利用血液中的葡萄糖。这时候，胰腺误以为胰岛素不够用，只能更加卖力地分泌更多胰岛素。这一过程被称为“胰岛素抵抗”,是2型糖尿病的重要发病机制。

清除脂肪组织中的衰老细胞可减轻肥胖患者的胰岛素抵抗
“擒贼先擒王”，找到“王”在哪里也就至关重要，疾病研究也是一样。若想找出缓解胰岛素抵抗的有效方法，就需要先准确的找出已损坏的零件所在的关键位置。

之前的研究发现，衰老细胞在动物以及人体的组织分布是特异性的，也就是说，有些组织中的衰老细胞数量较多，有些组织中则几乎没有。因此，当针对衰老细胞较多的组织进行给药的时候，就会对机体产生积极影响。比如，一项研究表明，清除胰腺中某些名为p16high的衰老细胞，能显著改善机体的葡萄糖耐量[3]。

这个发现为科学家带来了灵感。他们开始了在其他的组织中找“贼王”，试图改善一些因为代谢功能障碍而带来的疾病。结果，研究人员发现在脂肪组织中，有一些具有高活性 p21 基因的细胞，间歇性清除这些p21high细胞可减轻代谢功能障碍，预防因为长期肥胖而导致的机体代谢功能疾病。

为了进一步验证这个猜想，科学家将两个抗衰老药物——达沙替尼和槲皮素混合在一起，针对人脂肪组织中的衰老细胞进行给药，观察小鼠发生的变化。结果发现，这些抗衰老混合物能清除人脂肪组织中的p21high衰老细胞，再将这些人类脂肪细胞移植到小鼠体内时，小鼠不会出现在接受未处理细胞的小鼠中观察到的相同代谢功能障碍，小鼠的葡萄糖耐受量得到了提高。

图1 消除肥胖人类脂肪中特定的衰老细胞可减轻其对小鼠代谢功能的有害影响
注：从肥胖参与者中分离出人体脂肪，并在使用达沙替尼和槲皮素 (DQ) 或不使用 (V) 的情况下培养 48 小时。然后将该脂肪组织移植到小鼠体内并评估葡萄糖耐量（F；顶部）和胰岛素抵抗（G；底部）的代谢功能障碍。（图源：Wang et al, 2022|Cell metabolism）
清除衰老细胞很可能成为预防糖尿病的新疗法
这个研究结果给糖尿病治疗带来振奋的消息。一方面，针对脂肪组织中的衰老细胞的治疗，为开发针对脂肪组织的抗糖治疗奠定了理论的基础，填补了知识空白，也减轻了治疗过程中因靶向到其他组织而引起不必要的风险；另一方面，达沙替尼和槲皮素的药物联用尝试，也为开展糖尿病的临床治疗提供了新的可能。

图2 靶向脂肪组织中p21high细胞可减轻肥胖患者的胰岛素抵抗
注：清除 p21high细胞可以预防和减轻肥胖小鼠的胰岛素抵抗（上）；并且，将人体脂肪组织中的p21high细胞用抗衰老药物达沙替尼加槲皮素进行处理，移植回小鼠后能减轻移植后小鼠的胰岛素抵抗（下）。（图源：Wang et al, 2022|Cell metabolism）
最后，值得一提的是，清除p21high细胞与干扰 p21 基因功能完全不同。p21 基因同样在许多生命体过程中发挥重要作用，p21 基因的活性降低或消失也可导致肿瘤形成。这里的策略，通过达沙替尼加槲皮素的药物干预，在药理学水平上消除人体脂肪组织中的一小部分（2%–15%）p21high的细胞，同时不显著降低其他细胞中 p21 基因的活性。结果也确实如科学家所想的一样：p21high细胞的清除导致脂肪组织中发现的整个非脂肪细胞群中 p21 活性仅降低约 25%。这样一来，实验也取得了预料之中的积极结果。

日前，达沙替尼加槲皮素的间歇给药已被证明在老年人中相对安全。未来，达沙替尼和槲皮素的组合将会在临床实验中进一步得到验证。届时，这项研究将给人类抗击糖尿病带来更多信心。