解析：日本庆应大学研究发现NMN或可预防糖尿病肾病

liukai · 发表于 2022-6-7 09:47:09

“我多长卿病，日久思朝廷，肺枯渴太甚，漂泊公孙城。”诗圣杜甫以一首《同元使君舂陵行》表达了自己一贯伤时忧世的思想，也感慨了自己晚年疾病缠身的苦难。然而杜甫所患的“长卿病”其实就是现代医学中的糖尿病，原来杜甫也是糖友之一。NMNhttps://www.nmn.cn瑞维拓NMN_NAD+前体补充剂通过观察NMN行业中国市场发展,对NMN功效与作用进行深入研究,自瑞维拓上市国内市场以来,不断革新NMN配方及NMN提取技术,凭借诺奖提名的生物酶定向技术成为NMN行业奠基者,为NMN行业发展树立新方向！

糖尿病多常见于饮食不规律、喜好暴饮暴食的肥胖者。但致命的其实并不是糖尿病本身，而是其引发的并发症，如糖尿病足、肾病、心血管病、白内障等（图1），其中糖尿病肾病以20%~40%的高发病率和致肾衰竭的高危险性成为了最难治的一种。

图1. 糖尿病的常见并发症情况
每5个糖友中就伴有1~2个慢性肾病患者，且尚无特效治疗方法，是目前患者面临的主要难题。针对该疾病的研究也多方向开展，其中一个便瞄向了与代谢息息相关的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（Nicotinamide adenine dinucleotide，NAD+）。

目前已证实糖尿病肾病的进展与肾脏代谢异常及NAD+失调密切相关[1]。而日本庆应大学（Keio University）的Yasuda团队[2]在此基础上，通过对糖尿病肾病小鼠短期补充NAD+的直接前体β-烟酰胺单核苷酸（Nicotinamide mononucleotide，NMN），发现其对早期糖尿病肾病的具有长期保护作用。具体来说，两周的NMN注射（500 mg/kg）减少了肾脏损伤导致尿液中蛋白质过多（亦被称为“白蛋白尿”）的现象，改善了肾脏结构和功能，从而显著提高了小鼠存活率。目前该研究已被发表于《美国肾脏病学会杂志》(the Journal of the American Society of Nephrology)上。

图2.《美国肾脏病学会杂志》刊载的文章显示，短期补充NMN可预防小鼠糖尿病肾病
NMN可抑制糖尿病小鼠的肾损伤并提高存活率
Yasuda等人为了探究NMN对糖尿病小鼠的益处，在其出现白蛋白尿（即发生肾损伤）之前，预先短期补充NMN，即实验组为连续14天给II?型糖尿病8周龄小鼠腹腔注射500 mg/kg的NMN，或单独注射生理盐水；对照组为正常小鼠连续14天注射生理盐水?(图3)，随后在第10周、第24周和第30周时评估NMN对各组小鼠肾脏的影响，主要指标包括白蛋白尿（ACR）的含量变化和小鼠的生存率。具体结果如下所示：

图3. 试验流程图
1）NMN可抑制糖尿病小鼠白蛋白尿的产生

Yasuda等人发现，在10和24周龄时，补充NMN后糖尿病小鼠的白蛋白尿含量低于未补充NMN组（糖尿病小鼠+生理盐水），这表明补充NMN可抑制白蛋白尿的产生（图4中A和B）。此外，该种抑制作用在小鼠30周龄时仍能观察到，这说明NMN对白蛋白尿的抑制效果可长期存在（图4C）。

图4. 短期补充NMN可长期抑制糖尿病小鼠产生白蛋白尿
其中ACR为白蛋白尿与肌酐比值，可代表肾脏损伤程度，ACR越高，肾脏损伤越大。如图中红框所示，无论在刚补充完NMN的10周龄小鼠，还是长期的24和30周龄小鼠中，白蛋白尿的含量均低于未补充NMN的糖尿病小鼠。*代表P<0.05，均为显著差异。
2）首次发现NMN可提高糖尿病小鼠的存活率

Yasuda等人每周对小鼠进行生存监测直至24周，并进行生存分析评估。对比实验组和对照组的小鼠生存数据发现，短期补充NMN可糖尿病小鼠的死亡率降低15%，使其提高至正常小鼠的存活率（图5）。

图5. 短期补充NMN可延长糖尿病小鼠的存活率
NMN改善了糖尿病肾病的组织学变化
相比苍白的数据指标变化，Yasuda等人利用免疫染色的方式，更加实质性的观察了补充NMN的糖尿病小鼠体内肾脏细胞和结构的变化，用以探究NMN是否对肾脏产生了保护作用。

其实糖尿病在发展到早期肾脏疾病前，其主要特征是肾脏中负责过滤血液的肾小球亚结构增大，同时肾小球中可阻止血浆蛋白进入尿液的足细胞减少。其中足细胞足突是形成过滤屏障的亚结构，有助于维持正常的肾功能，该区域的损伤可能导致肾小球相关疾病。Yasuda等人通过PAS糖原染色测量糖尿病小鼠肾小球体积和系膜扩张程度，并通过电子显微镜观察足细胞足突数量和密度的变化。

结果显示：1）补充NMN可改善糖尿病小鼠肾小球的系膜扩张（图6）；

图6. 短期补充NMN改善了糖尿病小鼠肾小球的系膜扩张
其中A为肾小球的PAS染色。PAS染色全称为“过碘酸雪夫氏染色”，又名糖原染色。其与基底膜、系膜基质、纤维蛋白等可成阳性反应，从而可以观察系膜基质、基底膜等。颜色越深，代表系膜扩张越大；B为根据PAS的阳性程度进行定量分析。如图中红框所示，补充后NMN，糖尿病小鼠的PAS阳性反应率显著下降。*代表P<0.05，均为显著差异。
2）NMN还可增加糖尿病小鼠足细胞足突的数量和密度（图7）。

图7. 短期补充NMN增加了糖尿病小鼠足细胞足突的数量和密度
A为小鼠的肾小球基底膜的电镜下图片，双箭头为基底膜的长度，单箭头为足细胞足突。如图所示，补充NMN后可显著增加足突数量；B为足细胞足突密度的定量分析。肾脏中足细胞足突的密度，表明肾脏的完整性和功能。足突密度=足细胞足突的平均数量/肾小球基底膜长度，如图中红线显示，补充NMN后糖尿病小鼠的足细胞足突密度显著升高。*代表P<0.05，均为显著差异。
在这项研究中，首次发现连续14天的NMN补充可改善糖尿病小鼠的肾结构和功能，显著提高了糖尿病小鼠的存活率。值得一提的是，这种积极作用在给药后20周内依旧持续。对此，研究人员推测NMN或许是通过激活“长寿蛋白”Sirt1的活性，增加Sirt1的表达，从而延长了小鼠的寿命；又或者是NMN抑制了糖尿病小鼠的胃肠道穿孔或脑损伤等，然而这仍需要更多的研究来一探究竟。

NAD+作为人体进行生理活动必不可少的辅酶，其直接前体NMN已被广泛利用。虽然NAD+和NMN已被证实对多种疾病具有积极作用，但在糖尿病肾病方向上，该项研究是第一个证实了短期补充NMN可抑制糖尿病肾病的长期进展，这为未来糖尿病肾病的预防和治疗可能提供了一个新方向。