解析：跨国研究发现：血浆置换联合白蛋白疗法可改善阿尔 ...

guozhiwei · 发表于 2022-6-9 09:38:14

《2018年世界阿尔茨海默病报告》称，每过3秒钟，全世界就会有一个人不幸进入阿尔茨海默病世界。2021年中国内地唯一上映的奥斯卡获奖影片《困在时间里的父亲》[1]?真实呈现了阿尔茨海默病患者被时间带走珍贵记忆后的日常。影片中，年迈的安东尼在阿尔茨海默病世界里，陷入了一场记忆与现实交织的时空漩涡。NMNhttps://www.nmn.cn瑞维拓NMN_NAD+前体补充剂通过观察NMN行业中国市场发展,对NMN功效与作用进行深入研究,自瑞维拓上市国内市场以来,不断革新NMN配方及NMN提取技术,凭借诺奖提名的生物酶定向技术成为NMN行业奠基者,为NMN行业发展树立新方向！

图1: 奥斯卡获奖影片《困在时间里的父亲》真实呈现了阿尔茨海默病患者被时间带走珍贵记忆后的日常。阿尔茨海默病已经受到了越来越多的关注。
阿尔茨海默病是一种脑部神经退行性疾病，俗称老年性痴呆，通常影响65岁以上的人。随着时间的推移，阿尔茨海默病患者的脑部问题会变得越来越严重，最终导致难以记忆、思考、理解语言和学习等一系列问题，最终失去自我照顾能力。自从第一个阿尔茨海默病患者奥古斯特·德特尔（Auguste Deter）被德国医生阿洛伊斯·阿尔茨海默（Alois Alzheimer）在1901年11月收治[2]以来，全世界的科学家们一直致力于阿尔茨海默病的基础研究和新药研发工作，希望能攻克这一疾病。令人遗憾的是，目前FDA批准的5种治疗阿尔茨海默病的药物都只能起到延缓症状的作用，影响疾病进程的药物仍处于探索之中。而血浆置换疗法作为一种新的阿尔茨海默病治疗方法也正在如火如荼地研究中[3-5]。

图2: 1901年11月，德国医生阿洛伊斯·阿尔茨海默（Alois Alzheimer）收治了第一例阿尔茨海默病患者奥古斯特·德特尔（Auguste Deter）。
2021年底，一项由基立福公司（Grifols）联合巴塞罗那Ace阿尔兹海默病中心和美国宾夕法尼亚州匹兹堡阿尔兹海默病研究中心设计的白蛋白替代治疗阿尔茨海默病（Alzheimer’s Management by Albumin Replacement, AMBAR）临床试验（EudraCT#：2011-001598-25；ClinicalTrials.gov ID：NCT01561053）显示[6]，血浆置换联合白蛋白疗法可显著改善轻中度阿尔茨海默病患者的认知与记忆能力、语言能力、处理速度和生活质量，同时不会造成患者心理情感状况的恶化。这项临床试验的结果在多个阿尔兹海默病学术会议上报告，并发表在著名的阿尔兹海默病协会杂志《阿尔兹海默病和痴呆症》（Alzheimer’s & Dementia）上。

图3: 《阿尔兹海默病和痴呆症》上发布的一项临床试验结果显示，血浆置换联合白蛋白疗法可显著改善轻中度阿尔茨海默病患者的记忆力、语言能力、处理速度和生活质量，同时不会造成患者心理情感状况的恶化。
血浆置换联合白蛋白疗法的理论依据
血浆置换（plasma exchange, PE）是目前临床上常用的一种在人体外进行血液净化的技术，其主要机理是将患者的血液引出体外，通过血浆分离器分离血浆和细胞成分，弃去患者的血浆，再将血浆代用品代替分离出的血浆回输进患者体内，从而起到清除致病物质的作用。

图4: 血浆置换示意图
其主要机理是将患者的血液引出体外，通过血浆分离器分离血浆和细胞成分，弃去患者的血浆，再将血浆代用品代替分离出的血浆回输进患者体内，从而起到清除致病物质、净化血液的作用。
科学家们发现，阿尔茨海默病患者的血浆中含有一种能与白蛋白结合的淀粉样β蛋白(amyloid-β, Aβ)，以及高度氧化和糖化的白蛋白[3]。Aβ是一种有害物质，它会随着血浆进入人的脑脊液，聚集在患者大脑，导致脑内老年斑的形成和神经细胞的凋亡。白蛋白是人体血浆中最主要的蛋白质，具有包括携带物质、抗氧化抗炎在内的许多重要功能。科学家们认为，对阿尔茨海默病患者进行血浆置换，可以清除结合在患者血浆中的Aβ，改变脑脊液和血浆之间Aβ的动态平衡，同时可以增加血浆的抗氧化活性。

因此，血浆置换联合白蛋白疗法的理论依据在于，一方面，通过清除β-淀粉样蛋白，使其不会在大脑中积聚而导致神经细胞损伤。另一方面，由于其抗氧化抗炎特性以及可能具有的其他有益作用，给予的白蛋白也有助于减缓疾病进展。

AMBAR 研究
AMBAR是一项由基立福公司（Grifols）联合巴塞罗那Ace阿尔兹海默病中心和美国宾夕法尼亚州匹兹堡阿尔兹海默病研究中心设计的国际、多中心、随机、双盲、平行分配、安慰剂对照的Ⅱb/Ⅲ期临床试验研究，招募了来自西班牙和美国的41个治疗中心的轻度至中度阿尔兹海默病患者。该临床试验的目的是评估血浆置换联合白蛋白以及静脉输注免疫球蛋白治疗轻中度阿尔茨海默病的有效性和安全性。

研究人员将纳入研究的轻中度阿尔兹海默病患者随机分入1个对照组（共80位患者）和3个治疗组：低剂量白蛋白组（共78位患者）、低剂量白蛋白+免疫球蛋白组（共86位患者）、高剂量白蛋白+免疫球蛋白组（共78位患者）。3个治疗组的患者首先接受每周1次，为期6周的常规治疗性血浆置换（therapeutic plasma exchange , TPE），然后再接受每月1次，为期12个月的低容量性血浆置换（low-volume plasma exchange , LVPE）。而对照组的患者接受与真实血浆置换治疗程序相同的安慰剂治疗。研究人员分别在基线（即研究刚开始时）、第2、6、9、12、14个月对患者进行特定检查和测验。

图5: AMBAR研究的主要程序示意图[7]
注：TPE即therapeutic plasma exchange，治疗性血浆置换；LVPE，即low volume plasma exchange，低容量性血浆置换；F即Flebogamma? 5% DIF (intravenous immunoglobulin)，静脉注射用免疫球蛋白；A即Albutein? 5%-20%(albumin)，白蛋白；S即sham treatment，假处理；B即baseline visit，基线随访；IV即 intermediate visit，中间随访；FV即final visit，最终随访。
血浆置换联合白蛋白疗法可提高轻度老年痴呆患者的语言流畅度和处理速度
AMBAR的研究人员观察到，血浆置换治疗的患者，尤其是血浆置换联合高剂量白蛋白治疗的患者，其反映认知能力的一系列神经心理学测试的分数与基线时相比更具有明显的改变。这一现象在轻度阿尔茨海默病患者的语言流畅度测试和处理速度（注：这里的“处理速度”是认知过程中的重要组成部分，反映的是一个人从接收刺激到反应刺激之间的时间长短。一个人的处理速度越快，其思考和学习的效率越高。）测试中尤为明显。这说明了血浆置换联合白蛋白疗法可提高轻度阿尔茨海默病患者的语言流畅度和处理速度。

图6: 阿尔茨海默病患者的语言流畅度测试评分情况
注：顶部的一组图表描绘了所有血浆置换治疗组（粉色）与对照组（紫色）的语言评分的平均值。底部的一组图显示了低剂量白蛋白组（黄色），低剂量白蛋白+免疫球蛋白组（绿色），以及高剂量白蛋白+免疫球蛋白组（红色）的语言评分情况。
图7: 阿尔茨海默病患者的处理速度测试评分情况
注：顶部的一组图表描绘了所有血浆置换治疗组（粉色）与对照组（紫色）的处理速度测试评分的平均值。底部的一组图显示了低剂量白蛋白组（黄色），低剂量白蛋白+免疫球蛋白组（绿色），以及高剂量白蛋白+免疫球蛋白组（红色）的处理速度测试评分情况。
血浆置换联合白蛋白疗法可改善中度老年痴呆患者的短期语言记忆
AMBAR研究结果显示，对于所有接受血浆置换治疗的患者而言（见图8A和D），短期语言记忆测试评分在第2个月（即常规治疗性血浆置换结束时）趋于稳定，同时第14个月评分的下降趋势较对照组更为缓慢。对于中度阿尔茨海默病患者（图8B和E），血浆置换治疗的效果在第12~14个月之间更为明显，尤其是“高剂量白蛋白+免疫球蛋白组”的短期语言记忆测试分数与对照组相比有更显著的提高。

图8: 阿尔茨海默病患者的短期语言记忆测试评分情况
注：顶部的一组图表描绘了所有血浆置换治疗组（粉色）与对照组（紫色）的短期语言记忆测试评分的平均值。底部的一组图显示了低剂量白蛋白组（黄色），低剂量白蛋白+免疫球蛋白组（绿色），以及高剂量白蛋白+免疫球蛋白组（红色）的短期语言记忆测试评分情况。
血浆置换联合白蛋白疗法可改善老年痴呆患者的生活质量
生活质量主要是对一个人生理、心理、社会功能三方面的状态评估。AMBAR研究发现，在中度阿尔茨海默病患者中，照护者评价的生活质量评分在血浆置换治疗组中优于对照组。另外，与对照组相比，接受血浆置换治疗的轻度阿尔茨海默病患者的自评生活质量评分从基线到第14个月有了更显著的提高。

图9: 阿尔茨海默病患者的生活质量评分
注：顶部的一组图表描绘了所有血浆置换治疗组（粉色）与对照组（紫色）的阿尔茨海默病患者自评的生活质量评分情况。底部的一组图显示了所有血浆置换治疗组（粉色）与对照组（紫色）的阿尔茨海默病照护者代评的生活质量评分情况。
正如匹兹堡大学阿尔茨海默病研究中心主任Oscar Lopez和基立福公司主席Víctor Grífols Roura所说的那样，血浆置换联合白蛋白疗法为神经退行性疾病的治疗开辟了一个新途径，同时开启了阿尔茨海默病治疗的新篇章。然而目前仍需要进一步的研究以更好地投入临床使用。

此外，此前也曾有报道指出，目前血浆置换等换血疗法在临床上鲜少被采用，这是由于该疗法过程痛苦、价格高昂并且具有一定的风险。这项来自华盛顿大学的研究显示，通过口服NMN（烟酰胺单核苷酸）来提升血液中的eNAMPT酶和NAD+含量，或可帮助老年人像“换血”一样恢复青春。

而另一项来自美国纽约西奈山医学院的研究表明，通过减少热量摄入或口服NMN等方式提高NAD+水平可以激活长寿蛋白，减少阿尔兹海默症“元凶” β淀粉样蛋白的含量。

这些令人振奋的研究成果为人类战胜阿尔兹海默症带来了十分积极的影响，并带给科研人员更多的思路和灵感。治愈阿尔兹海默症的难度或将逐渐降低，也许有一天，它将不再影响人们的生活。