伊朗研究发现癫痫治疗新靶点： NAD+及其降解酶？CD38

liukai · 发表于 2022-6-7 14:05:37

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癫痫就像是大脑神经网路中的电源短路，癫痫发生时，本应该“有开有关”的神经元同时变得异常兴奋，全部打开并同时放电，神经环路彻底陷入混乱，临床表现为手脚抽搐、口吐白沫等，俗称羊角疯。癫痫在发作之前毫无征兆，成因复杂，阐明其发生机制有利于将其伤害降到最低。

来自伊朗塔比阿特莫达勒斯大学（Tarbiat Modares University）的研究人员发现1在癫痫大鼠中NAD+降解酶CD38表达升高，导致大量NAD+（Nicotinamide Adenine Dinucleotide，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸）被降解，且随着癫痫病程的加剧，NAD+的降低越发显著，在癫痫全身发作阶段，NAD+仅为正常值的20%，这一令人震惊的结果于 2021 年 1 月发表在期刊《细胞报告》（Cell Report）上。

癫痫严重程度分级
癫痫是一种复杂的神经行为障碍，由大脑不同区域神经元网络的兴奋性增加和同步化引起 2。而“电点燃模型”普遍被人们认为最适合用来研究癫痫，研究者用电流刺激动物的大脑，诱导脑中多个神经元一齐放电，随着电刺激次数的增加，一起放电的神经元逐步增加，大鼠逐渐从轻微的面部抽搐演变成全身抽搐3。

按照其癫痫严重程度可以分为五级：S1阶段，面部肌肉抖动，表现为咀嚼运动、眨眼、动须等， S2阶段，颈部肌肉抖动，表现呢为点头运动；S3阶段，一侧前肢阵挛；S4 阶段，站立伴双前肢阵挛；S5 阶段在四级的基础上身体向后倒，失去平衡，四肢抽搐甚至死亡2。

癫痫越严重，NAD+水平越低
研究人员利用电点燃模型建立了癫痫大鼠，并检测了在不同严重程度下脑中NAD+的水平，结果发现，随着疾病状态的愈发严重，脑中NAD+的水平显著降低。在会出现间歇性全身抽搐的S5阶段，癫痫大鼠脑中NAD+ 水平仅为正常大鼠的20%左右。

图1：癫痫大鼠脑中NAD+降低
图中纵坐标代表脑中NAD+水平，与非疾病对照组（C0）相比，癫痫大鼠的脑中NAD含量显著降低，且该降低随着癫痫的加剧而越发显著。用单因素方差分析（One-way ANOVA）和Tukey’s HSD显著性检验进行假设检验, * p <0.05， ***p <0.001被认为具有统计学意义。

造成NAD+降低的主要原因：NAD+降解酶CD38表达升高
为了更深入的探究癫痫大鼠中NAD+降低的原因，研究人员还设计了其他实验。他们了解到，有多种酶参与了 NAD+稳态的调节，主要涉及NAD+的合成及降解两个部分。负责合成NAD+的酶主要包括NAMPT(烟酰胺磷酸核糖转移酶)，NAPRT(烟酸磷酸核糖转移酶)和NMNAT(烟酰胺单核苷酸腺苷转移酶)，负责降解NAD+的酶主要包括聚ADP -核糖聚合酶(PARPs)、 NAD+激酶(NADK)和CD38等。

于是，研究人员对上述酶进行逐一检测，结果发现在癫痫大鼠中NAD+降解酶CD38的含量显著提升，导致NAD+被过度消耗急剧降低。

图2：癫痫大鼠脑中NAD+相关代谢酶的表达情况
A为免疫印迹实验检测癫痫大鼠不同阶段脑中NAD+代谢酶的表达情况示意图。B为A图的统计分析，纵坐标代表相对蛋白表达百分比；非疾病对照组（C0）设为100% ，与对照组相比，癫痫大鼠的脑中NAD+降解酶CD38蛋白含量显著提升，且随着癫痫的加剧而不断提升。用单因素方差分析（One-way ANOVA）和Tukey’s HSD显著性检验进行假设检验, * p <0.05， ***p <0.001被认为具有统计学意义。

CD38及NAD+或为癫痫治疗的新靶点
综上，研究人员发现在癫痫大鼠中发现NAD+降解酶CD38表达含量升高，导致NAD+被过度消耗，含量急剧降低至正常水平的20%。研究人员指出这可能是一个非常好的癫痫治疗新靶点，并表示后续仍会沿着这一靶点针对性的开发药物，希冀可以帮助更多的癫痫患者，治疗那些“短路”的神经网络。

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